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一、前言
本文为疫苗行业专题系列报告之品种篇，疫苗行业本身就是品种驱动的行业，伴随着国内外疫苗产品代际差异逐渐缩窄，可及性的大幅提升将助推行业步入快速扩容期。本文以重磅疫苗为研究对象，从新型疫苗与多价多联疫苗两个维度，以全球化视野梳理了相关疫苗的临床亟需性、适龄接种人群与接种率、市场竞争格局与空间、在研进度等方面内容，通过对比国内外的共性与差异化客观剖析了国内重磅疫苗的市场空间。
自年全球第一个天花疫苗研发成功以来，疫苗的研发已经经历过减毒疫苗、灭活疫苗、亚单位疫苗、结合疫苗、重组蛋白疫苗等技术不断迭代过程，当前以DNA疫苗、mRNA疫苗、重组载体疫苗等新技术路径开始不断涌现，未来新一代的疫苗品种也将不断问世，以应对临床未满足需求。
疫苗行业为品种驱动的行业，全球销售额前十大重磅疫苗产品均为新型疫苗与多价多联疫苗。其中，肺炎疫苗系列、HPV疫苗系列、DTaP及其联苗系列、麻腮风-水痘带状疱疹疫苗系列、口服轮状病毒疫苗系列等往往是盛产重磅品种的摇篮。年与年，GSK的新型重组带状疱疹病毒疫苗在上市后两个完整年度内分别实现销售额10.47亿美元、23.38亿美元，展现出新型疫苗放量的爆发性；默沙东的HPV疫苗分别实现销售额31.51亿美元、37.37亿美元，分别同比增长36.5%、18.6%，大幅增长的主要驱动力来源于在中国大陆上市后其销售额实现了快速增长。
根据WHO披露，目前全球上市的预防性疫苗种类约70种，可预防37种感染性疾病，针对大多数传染病的疫苗已经被研发上市成功。然而，截至目前，一方面仍有部分疫苗品种的研发尚未成功，如呼吸道合胞病毒疫苗、单纯疱疹病毒疫苗、巨细胞病毒疫苗、疟疾疫苗、艾滋病疫苗、诺如病毒疫苗、MERS与SARS等冠状病毒疫苗仍在研发当中。另一方面，流感疫苗、百日咳疫苗等仍存在新一代预防效果更好的产品研发需求。
二、13价肺炎球菌结合疫苗：全球最畅销疫苗
根据世卫组织统计，肺炎是全球儿童感染性死亡的首要原因。肺炎球菌是肺炎最重要致病原菌之一，也是引起中耳炎、脑膜炎和菌血症的主要病原菌。由于革兰氏阳性菌的多糖荚膜特性，肺炎球菌难以引发免疫系统尚未发育完全的婴幼儿的体液免疫反应，最终导致从肺部扩散至血液中引发菌血症等严重后果。目前，肺炎链球菌对常用抗生素耐药日趋严重，接种疫苗是降低肺炎链球菌耐药率的有效手段之一。
目前，针对成人的肺炎疫苗为23价肺炎球菌多糖疫苗，可用于2岁及以上人群接种使用，但不能用于2岁以下婴幼儿。多糖蛋白结合疫苗通过化学方法将多糖抗原与载体蛋白共价结合，抗原类型从胸腺非依赖性抗原转变为胸腺依赖性抗原从而激发2岁以下婴幼儿、老年人和免疫缺陷者体内产生有效的免疫应答，并产生免疫记忆。
Prevnar7是全球第一款肺炎结合疫苗，于年上市，其覆盖了7种肺炎球菌血清亚型（4,6B,9V,14,18C,19F和23F）。然而随后某些肺炎球菌“逃逸株”逐渐成为儿童和成人侵袭性肺炎球菌感染者的优势菌株，其中主要感染的血清型为19A和6A，而Prevnar7并不覆盖这两种菌株。年覆盖血清亚型更广的13价肺炎结合疫苗Prevnar13获得FDA批准上市。根据美国CDC研究统计，Prevnar7/13上市后大大降低了5岁以下儿童侵袭性肺炎球菌疾病(IPD)的发病率。
随着Prevnar13的上市，Prevnar7逐渐退出市场，目前国际上在销的肺炎球菌结合疫苗有辉瑞的13价肺炎球菌结合疫苗（Prevnar13）与葛兰素史克的10价肺炎球菌结合疫苗（Synflorix）。
Prevnar13是目前全球最为畅销的重磅疫苗，根据辉瑞年报披露，年与年销售额分别为58.02亿美元、58.47亿美元，是全球销售额前十的药品中唯一的疫苗产品，其中年美国市场与美国外市场销售额分别约32亿美元、26亿美元。年8月美国CDC披露，推荐Prevnar13纳入65岁以上老人的免疫计划，根据辉瑞财报披露年Prevnar13在美国本土销售额增长了%，全球销售额达到63.49亿美元，达到近几年的销售峰值。根据美国CDC披露，13价肺炎结合疫苗每年均有3-4%的小幅度提价。
根据WHO披露，鉴于肺炎球菌结合疫苗良好的预防效果以及接种后所带来的经济效益，截止19年7月，全球已有个国家将肺炎球菌结合疫苗纳入国家免疫规划，3个国家正计划于19年纳入，目前中国大陆尚未将其纳入。从接种率上来看，年全球≥90%接种率的国家共计72个、80-89%共计35个、50-79%共计23个、＜50%共计11个。
美国儿童与65岁及以上人群中PCV接种率较高。据美国CDC披露，年19-35月龄儿童的平均接种率在90%左右，而年65岁及以上人群接种率约66.9%，19-64岁人群接种率约24%，易感高危人群（儿童及65岁以上人群）接种率较高。
Prevnar7曾于年引入中国大陆市场，年4月因许可证到期而新疫苗尚未拿到注册证，Prevnar7正式暂停了在国内的销售。年3月Prevnar13在国内获批上市，获批接种年龄段为6周龄至15月龄，与国外有所差别。根据中检院披露，年Prevnar13获得批签发数量.45万支，按照各省最新采购价格元/支计算，市场销售额约33.19亿元。
根据CDE披露，目前国内相关厂商共有8家步入临床或临床前阶段，其中沃森生物的13价肺炎球菌结合疫苗已于年12月31日获得生产批件；康泰生物旗下的民海生物已进行报产并纳入优先评审名单，预计今年年底或明年年初有望获得生产批件；兰州所正处于临床3期（招募中）；北京科兴与成都安特金的在研13价肺炎疫苗以及智飞生物在研的15价肺炎疫苗处于临床1期。康希诺生物在研的13价肺炎疫苗已于19年1月获得临床批件，预计年完成III期临床试验及于年前后获得新药申请批准上市。
基于临床上载体免疫抑制的现象，双载体蛋白具有相对优势。目前国内使用的载体蛋白仍以破伤风类毒素（TT）和白喉类毒素（DT）为主。随着疫苗种类的增多，势必出现同时应用几个多糖结合疫苗的情况，采用相同的载体蛋白会出现争夺体内有限的载体特异性T淋巴细胞的现象，从而影响免疫效果。TT和DT作为儿童规划免疫疫苗和作为结合疫苗的载体蛋白先后接种时，过高的抗载体蛋白本底可通过引起表位或非表位抑制，减弱抗荚膜多糖抗体的产生。而且目前疫苗使用的载体蛋白含量较大，可能会引起超负荷或免疫抑制等问题。为满足疫苗需要，需要增加载体的多样性，康泰生物（子公司民海生物）和康希诺生物采用双载体蛋白结合技术，相较于其他国内同类在研产品具有一定的优势。
暂不考虑1-2岁以及2岁以上的存量市场，仅考虑我国每年约万新生儿的增量市场，根据年13价肺炎球菌结合疫苗的批签发量测算，19年国内接种率预计达到8%左右，随着沃森生物、康泰生物与康希诺生物的产品陆续上市后，我们预计未来几年接种率将会持续提升。假设未来几年接种率保持4%左右幅度的提升，预计年有望达到32%左右，按照单价元/支测算，届时国内市场规模近90亿元。
三、HPV疫苗：国内存量市场空间较大
宫颈癌是致死率仅次于卵巢癌的女性生殖道恶性肿瘤，我国妇女患宫颈癌的比例约为15/10万，在全球范围内我国是宫颈癌高发国家。根据WHO统计，全球每年新发病例接近60万、死亡约30万，而国内患者约40万、每年新增14万，宫颈癌死亡率约为11.34%，在西部地区宫颈癌位居女性癌症死亡率之首。
人乳头状瘤病毒（HPV）与宫颈癌之间具有高相关性。年国际癌症研究协会（IARC）认定HPV感染是导致宫颈癌的主要原因，临床证明，几乎所有（99.7%）的宫颈癌都是HPV感染所引起，HPV感染不仅仅导致宫颈癌，85-90%的肛门癌、70-75%的阴道癌、30%的外阴癌也与HPV感染密切相关。
HPV感染非常普遍，有性生活的妇女一生中感染过一种HPV的可能性高达40%~80%。根据WHO披露，超过80%的HPV感染8个月内会自然清除，并不是感染了HPV就一定会发展成宫颈癌。HPV有多种亚型，分为低危型和高危型，只有高危型HPV的持续感染，才会进展为恶性病变。HPV16和18是最主要的高危型HPV，70％的宫颈癌都是由这两型HPV导致的，31、33、45、52与58等其他高危亚型可导致另外20%左右的宫颈癌。此外，6、11低危亚型主要与肛门癌与生殖器疣相关。因此，只要预防高危型HPV的持续感染，就能很大程度上预防宫颈癌。在WHO公布的宫颈癌的三级预防中，疫苗是最经济、最有效的预防措施。
HPV疫苗是全球第一个用于预防肿瘤的疫苗，预防效果显著且相对安全。HPV疫苗可分为预防性和治疗性两类，其中预防性HPV疫苗已经上市，治疗性HPV疫苗则还处于临床前研发阶段。2价（16/18型）与4价（6/11/16/18型），9价（6/11/16/18/31/33/45/52/58型）HPV疫苗分别对70%、92%左右的宫颈癌有显著预防效果，另外4价与9价HPV疫苗由于覆盖6、11两个低危亚型可以预防男性与女性的肛门癌以及生殖器疣。HPV疫苗是利用病毒上的一种特别的蛋白质外壳，来引发人体的免疫力，因此疫苗本身不是病毒而是蛋白，没有病毒的功能，不会造成病毒感染，因此接种相对安全。
目前，全球已上市的HPV疫苗主要有葛兰素史克的2价疫苗Cervarix以及默沙东的4价Gardasil与9价疫苗Gardasil9，近两年均在国内上市。由于国内外临床开展情况略有不同，所获批接种年龄区间、性别人群以及常规接种程序有所不同，年10月FDA将Gardasil9的接种年龄段扩展至45岁，详情请参考下表。根据CDE披露，Cervarix、Gardasil、Gardasil9分别于年7月、年5月、年4月在国内相继获批，各省挂网价分别为元/支、元/支、元/支。
HPV疫苗是全球销售额仅次于13价肺炎球菌结合疫苗的重磅品种，根据Bloomberg显示，年Gardasil/Gardasil9合计销售额约37.37亿美元，Cervarix由于四价苗与九价苗的竞争，年销售额仅0.64亿美元。
根据WHO统计，截止年6月3日，全球共有96个国家将HPV疫苗纳入国家免疫规划，相较于18年增加7个国家，多为经济发达的国家与地区。考虑到HPV疫苗较高的卫生经济学价值，我们预计未来将会有更多的国家与地区将其纳入国家免疫规划。
由于美国年就将HPV疫苗纳入NIP且由多种商业医疗保险覆盖，因此HPV疫苗接种率较高。根据美国CDC调查显示，年美国各州的9-17岁女性中接种1剂HPV疫苗的比例维持较高水平，19-26岁成年人群中女性接种率约48.5%，近年来呈现不断提升态势。
HPV疫苗国内存量市场较大，未来空间广阔。一方面，国内上市的HPV疫苗能够覆盖9-45岁适龄女性接种人群，对应的人口基数较大。根据国家统计局数据披露，年我国9-15岁、16-26岁、27-45岁女性数量分别为0.47亿人、0.97亿人、2.05亿人，合计3.49亿人，即使考虑到全球最主流的接种人群9-26岁女性仍有1.44亿人。另一方面，HPV疫苗适龄接种人群对应着国内消费能力最强的人群之一，接种意愿较为强烈，在市场供给充足的情况下，渗透率有望迅速提升。
根据中检院披露，年国内2价、4价、9价HPV疫苗批签发总量分别为.75万支、.94万支、.42万支。其中，默沙东的4价与9价HPV疫苗由国内智飞生物独家代理销售。
未来几年内，国内HPV疫苗竞争格局良好。目前，厦门万泰沧海的2价HPV疫苗已于年12月31日获得生产批件，国内其他厂商在研的HPV疫苗均处于临床阶段。根据CDE以及药智网披露，我们梳理了目前国内各类HPV疫苗的临床注册与进展情况：
2价HPV疫苗：目前共有3家国内企业处于临床阶段，其中厦沃森生物旗下的上海泽润已完成临床3期处于临床研究总结阶段，有望于年提交上市申请。
3价HPV疫苗：北京康乐卫士生物的在研产品已处于临床2期。
4价HPV疫苗：目前成都所进展最快，已处于临床3期（尚未招募），但由于以CIN2作为临床终点，临床观察期较长，预计3-4年内上市的可能性较小。
6价HPV疫苗：成都所仍处于报临床状态。
9价HPV疫苗：目前国内企业中沃森生物子公司上海泽润与厦门万泰沧海处于第一梯队，由于其均完成2价HPV疫苗的临床3期，9价HPV疫苗的临床可以以持续感染作为临床终点，临床观察期短，相较于其他企业具有先发优势。
国药中生的11价HPV疫苗已获得临床批件，北京诺宁生物的14价HPV疫苗处于临床申请阶段。
四、带状疱疹病毒疫苗：伴随着人口老龄化，潜在市场需求较大
带状疱疹（HerpesZoster，HZ）是由水痘-带状疱疹病毒（Varicella-ZosterVirus，VZV）引起的急性感染性皮肤病。病毒经上呼吸道或睑结膜侵入人体引起全身感染，初次感染在幼儿表现为水痘，在成人可为隐性感染。由于病毒具有亲神经性，感染后可长期潜伏于脊髓神经后根神经节的神经元内，当机体免疫功能低下时，潜伏的病毒再活化，大量复制并沿感觉神经纤维向所支配的皮节扩散，发生带状疱疹。皮疹一般有单侧性和按神经节段分布的特点，有集簇性的疱疹组成，并伴有疼痛，年龄愈大神经痛愈重。
带状疱疹后神经痛（PHN）是带状疱疹最常见的并发症。PHN定义为皮疹出现后90天存在的疼痛，当PHN出现后，年龄是最重要的预后因素，对于超过50岁的患者发病率很普遍。部分老年患者神经痛可持续数月或年余，可严重影响睡眠和情绪，疼痛程度较重，持续时间较长者可导致精神焦虑、抑郁等表现，显著影响患者的生活质量。
根据美国CDC披露，带状疱疹好发于成人，春秋季节多见，其发病率以及并发症PHN的发病率均随年龄增大而呈显著上升，与此同时伴随着近年来人们生活方式的改变，发病率也呈现上升趋势。根据中国CDC披露，在中国大陆每年有近万成年人受带状疱疹影响。
带状疱疹急性期治疗应在72个小时内使用核苷类似物（如阿昔洛韦、伐昔洛韦、伐昔洛韦）治疗，但考虑到临床鉴别诊疗等时间，有时候难以及时获得治疗，且带状疱疹并发症常发显著影响了患者的生活质量，因此采用疫苗主动预防十分重要。目前，全球已上市的带状疱疹疫苗主要有默沙东的Zostavax与葛兰素史克的Shingrix：
Zostavax：是全球第一款带状疱疹疫苗，6年上市，为减毒活疫苗，其对于50-59岁人群预防效果较好，但对60岁及以上人群，随着年龄的增大预防效果愈差，年、年全球销售额分别约6.68亿美元、2.17亿美元，年在。新一代重组带状疱疹病毒疫苗Shingrix的竞争下，销售大幅萎缩。
Shingrix：年10月，葛兰素史克研发的新一代重组带状疱疹疫苗获批上市，能够预防90%以上的带状疱疹以及带状疱疹后神经痛（PHN）并发症的发生，且各年龄段预防效果相当，并未出现随着年龄的增大预防效果递减的现象。根据美国CDC披露，目前Zostavax美国价格约美元/支，Shingrix价格约美元/支即美元/人份，Shingrix凭借着良好的预防效果以及性价比优势已开始快速取代Zostavax成为主流的带状疱疹疫苗，年销售额约23.17亿美元。
根据GSK公司年报披露，年重组带状疱疹病毒疫苗Shingrix销售额约23.17亿美元，实现了过翻倍增长，其中美国、欧洲、国际市场分别实现销售额约21.36亿美元、0.69亿美元、1.12亿美元，美国是最主要的市场。根据GSK